克罗恩病可以治愈吗？

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的两种不同亚型。

克罗恩病的定义与溃疡性结肠炎类似，也是一种发生于消化道、与免疫功能紊乱密切相关、可以表现为腹痛、腹泻、便血、消瘦、贫血等症状的慢性炎症。据2016年国际最权威的消化杂志Gastroenterology的报道，亚洲炎症性肠病的发病率约为3.6/10万人。据中山大学的调查数据显示，其中广东省溃疡性结肠炎的发病率估计为2.05/10万，克罗恩病为1.09/10万。

尽管都属于炎症性肠病，但CD有一个重要特征——穿透或透壁，这种特征又称为“生物学行为”，后者是CD区别于UC最为鲜明的特点。因此，CD又可以被定义为“一种可导致胃肠穿孔但又不是癌症也不是结核的慢性炎症”。至于为什么UC不容易导致慢性胃肠穿孔而CD这种概率显著升高，目前医学界尚未清楚当中的具体原因，推测可能与基因、肠道菌群、免疫等因素相关。

一、克罗恩病有哪些治疗手段，效果怎么样？

这是一个极度高频的问题。以下就目前药物及手术的进展作一介绍。

1、生物制剂

生物制剂（biological agents, BAs）是一类针对导致IBD发病的某些蛋白质的免疫性药物，也是目前治疗CD最为高级、最为昂贵的一类药物，也是中度及重度CD患者的首选药物。生物制剂的研发基础是科学家和药学家们在研究过程中发现某些特定因素与IBD发病相关，例如某些蛋白质、细胞等，然后针对这些物质研制出抑制或者促进它们功能的药物，后者就是生物制剂的研发思路。由于在上述研究领域的进展非常快，不断有新的潜在发病因素被发现，因此近年不断有新型生物制剂被研发或上市。目前常用于CD治疗的生物制剂的使用情况大体是：

①英夫利西单抗

目前全球使用量最大的英夫利西单抗商品名为类克，其由瑞士研发、西安杨森生产，于2009年在中国大陆上市。英夫利西单抗的原理是抑制炎症因子抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，从而阻断炎症的传导和扩大。据2018年美国胃肠病学会(ACG)所发布的全球权威指南，英夫利西单抗治疗CD的原发性应答率约为67%（即第三次注射后、第四次注射前的有效率），而继发性应答率下降为44%（即第四次开始往后的有效率），尽管有所不理想，但是已经是目前已上市的生物制剂当中有效率最高的。据多个指南推荐，对于英夫利西单抗效果不理想的患者，可以通过以下措施提高效果：1）增加剂量：可以由1支（100毫克）增加至2支，或由3支增加至4支；2）增加免疫抑制剂硫唑嘌呤。

②维多珠单抗

维多珠单抗是一种肠道选择性生物制剂，其原理是阻断对肠道有害的淋巴细胞向肠道迁移从而缓解肠道验证。该药由德国武田制药公司生产，其静脉注射剂型已被批准用于治疗对传统治疗手段或抗肿瘤坏死因子治疗疗效不足或已经耐受的成人中度至重度活动性UC和CD。资料显示，已在包括美国和欧盟在内的60多个国家上市，迄今为止，已有超过20万名患者接受了该药物的治疗。一项研究显示，在克罗恩病临床研究中，368例之前接受过糖皮质激素、免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）、氨基水杨酸、anti-TNF药物治疗的患者按2:3分成安慰剂组和维多珠单抗组，6周临床缓解率分别为7%v.s.15%，以上显示该药具有一定的有效率。由于维多珠单抗还没在中国大陆上市，所以目前国内几个大中心正在招募志愿者进行试用，广东省人民医院也是分中心之一，如果有适合的患者，可推荐给戴世学副教授或直接面诊。

③阿达木单抗

阿达木单抗（修美乐）是艾伯维制药公司生产的一种生物制剂，其原理也是抑制炎症因子抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，优点是患者可自我注射，目前先后在国家食品药品监督管理总局（CFDA）获批了2个适应症，分别是类风湿关节炎、强直性脊柱炎，且已经欧美等国家批准了炎症性肠病的适应证，但是目前国内还没批准在炎症性肠病的适应证。

④其他生物制剂

Etrolizumab（蛋白亚基β7抑制剂）、优特克单抗（白介素12/23复合物抑制剂）、托法替尼（信号通路JAK1/STAT3抑制剂）、Mongersen（信号蛋白Smad7抑制剂）、S1P1抑制剂、那他珠单抗等，均未在国内上市，部分目前正在国内进行临床试验，将有望大大拓宽患者的选择空间。

2、免疫抑制剂

目前常用于炎症性肠病的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(AZA)、沙利度胺(Tha)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）等，根据2018版中华医学会颁布的炎症性肠病诊疗指南，其适应证及注意事项大体如下：

①硫唑嘌呤

是国内治疗CD的一线免疫抑制剂，其治疗CD的适应证包括：中重度CD、在激素或生物制剂成功诱导缓解后的维持治疗、在生物制剂出现失应答或效果欠佳时等。AZA的起效较慢，一般在用药12-16周后才达最大效果。其不良反应包括血细胞减少、脱发、呼吸道感染等。

②沙利度胺

国外资料显示沙利度胺对儿童及成人难治性CD有效，可用于无条件使用英夫利西单抗的患者(因此沙利度胺有“非富有者的类克”之称号)，其起始剂量建议为75mg/d或以上，值得注意的是该药的治疗疗效及不良反应与剂量相关。其不良反应主要包括生殖毒性（青少年慎用、孕妇禁用）、疲乏、嗜睡、皮疹等。

③甲氨蝶呤

国外推荐诱导缓解期的甲氨蝶呤剂量为25mg／周，肌内或皮下注射，12周后可改为 15mg／周。疗程可持续１年，更长疗程的疗效和安全性目前尚无共识。我国人群的剂量和疗程尚无共识。注意监测药物不良反应：如肺部感染，内分泌紊乱（女性月经失调）等，早期胃肠道反应常见，叶酸可减轻胃肠道反应，应常规同时使用。

④环孢素与他克莫司

两药均属于钙调磷酸酶抑制剂，但均属非一线用药，一般用于重度溃疡性结肠炎的转换治疗，而不用于克罗恩病。研究显示，他克莫司治疗重度溃疡性结肠炎的短期疗效基本与环孢素相同。

3、手术治疗

主要包括两大适应证：

①CD并发症：肠梗阻；腹腔脓肿；瘘管形成；急性穿孔；大出血；癌变等。

②内科治疗无效：激素治疗无效的重度 CD； 内科治疗疗效不佳和（或） 药物不良反应已严重影响生命质量者，可考虑外科手术。

③外科手术时机与术后注意事项：需接受手术的 CD患者往往存在营养不良、合并感染，部分患者长期使用激素，因而存在巨大手术风险。CD肠切除术后复发率相当高。目前 发现回结肠切除术后早期复发的高危因素包括吸烟、肛周病变（如肛瘘或肛周脓肿等）、穿透性疾病行为、有肠切除 术史等。因此，有吸烟习惯的患者必须戒烟。

二、总结与展望

迄今为止，炎症性肠病不像部分内科疾病如肺结核可完全治愈，在原则上IBD需要终身用药，因此术后患者不能停药，需要在消化内科进行规律的随访，同时需加强营养等非药物手段干预。对于非手术患者，就算症状控制良好，同样需要使用药物长期治疗，其中CD患者可用于长期维持的药物包括美沙拉秦、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（国内不优先推荐，但硫嘌呤类药物治疗无效或不能耐受者可考虑换用甲氨蝶呤）、英夫利西单抗4大类药物。以上药物不能自行使用，需要大型医院专科就诊。

由于生物制剂的研发速度已经进入高速时代，因此不断有新型生物制剂被研发出来，且随着国家医疗保障局的成立，医保政策不断科学化，必将让IBD患者的医疗开支不断降低。因此，每位IBD患者应该完全有信心把病情控制在非常理想的状态——对儿童而言不影响读书及生长发育，对成年人而言不影响工作及家庭！