雷公藤多甙预防克罗恩病术后复发的随访研究

克罗恩病是一种可累及胃肠道全层的非特异性炎性肠病，由于病因和发病机制不明，且复发率高，如何维持缓解及预防术后复发一直是治疗的难点。传统中药雷公藤认为在关节炎、肾病和其它自身免疫性疾病中具有治疗作用^[1]。根据我们长期临床实践观察，发现雷公藤多甙（GTW）可以改善CD患者症状，并延缓复发^[2]。本文设计随机对照试验，以轻中度CD诱导治疗和缓解期维持治疗的常用药物5-ASA（柳氮磺胺吡啶，SASP）作为对照^[3]，观察雷公藤多甙在预防术后复发中的作用及意义。

资料与方法

一、研究病例标准

1、纳入标准   2005年1月至2006年12月在南京军区南京总医院全军普通外科研究所接受病灶切除的缓解期成人CD患者。

2、排除标准  （1）合并恶性肿瘤；（2）心肝肾功能严重障碍；（3）术后严重感染者；（4）服用其它CD治疗药物者。

3、剔除病例标准　（1）观察期间因资料不全,无法进行效果判断者；（2）观察期间发生严重不良反应而被迫中止者；（3）观察期间未规律服药或改用其他药物者 ；（4）观察期间仍有抽烟喝酒等不良习惯者。

二、分组及方法

    2005年1月至2006年12月在南京军区南京总医院全军普通外科研究所接受病灶切除手术的克罗恩病患者39例（临床资料略），随机分为两组，术后2周内开始分别接受雷公藤多甙（泰州黄石飞云制药有限公司生产）60mg/日和柳氮磺胺吡啶（上海三维制药有限公司生产）4g/日治疗。

三、指标测定和结果判断

1、指标测定 于0、13、26、52周行CDAI评分及清晨空腹抽血查CRP、ESR。52周或出现临床症状时行肠镜检查，进行Rutgeeert’s术后内镜复发评分。

2、结果判断   临床复发：患者术后出现典型临床症状。内镜复发：患者术后内镜下发现新的病变，或Rutgeeert’s术后内镜复发评分2级或2级以上^[4]。

四、 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示；组间计量资料比较使用t检验；计数资料和率的比较进行卡方检验（或Fisher’s exact检验）。P<0.05为差异有显著性意义。

结果

一、随访结果

在1年的随访中，有3例失访（雷公藤组1例，柳氮磺胺吡啶组2例）；且雷公藤组有2例患者因不规律服药而剔除。随访成功率：雷公藤组85.7%，柳氮磺胺吡啶组88.9%。

二、复发

随访期间出现临床症状复发雷公藤组1例（5.6%），柳氮磺胺吡啶组4例（25%），主要表现为腹痛腹泻（4例），柳氮磺胺吡啶组有1例出现肠梗阻。在52周内所有的临床复发患者均发现有内镜再发；依然处于临床缓解期的患者中，内镜复发雷公藤组3例，5-ASA组5例；内镜复发率雷公藤组22.2%，柳氮磺胺吡啶组56.2%,前者优于后者，差异有显著性意义，见表2。复发时间雷公藤组26周时1例，35周1例，52周2例；柳氮组26周3例，35周1例，43周1例，52周4例。复发部位主要位于回结肠吻合口，共7例（雷公藤组2例、柳氮磺胺吡啶组5例）；结肠吻合口两组各1例；结肠雷公藤组1例，柳氮磺胺吡啶组2例；柳氮磺胺吡啶组有1例病变在回肠。

三、CDAI、ESR、CRP变化情况

随访期间雷公藤组有1例（5.6%）患者CDAI评分大于150分，而柳氮磺胺吡啶组有4例（25%）；两组CDAI变化呈下降趋势，组间比较差异无显著性意义（P>0.05）。有9例复发患者出现ESR升高（ESR>20mm/h），其中雷公藤组3例（16.7%），柳氮磺胺吡啶组6例（37.5%）；雷公藤组有3例（16.7%）CRP升高（大于10mg/dl），而柳氮组有5例（31.3%）；ESR和CRP两组后期都略有升高，以柳氮磺胺吡啶组明显，但差异无显著性意义（P>0.05）。见表3

表2 两组患者Rutgeeert’s术后内镜复发评分情况

雷公藤组(n=16)	柳氮磺胺吡啶组(n=14)
内镜缓解%	14（77.8）	7（43.8）
Rutgeeert 0级	10	4
Rutgeeert 1级	4	3
内镜复发%	4（22.2）	9 (56.2)
Rutgeeert 2级	3	5
Rutgeeert 3级	1	3
Rutgeeert 4级	0	1

P<0.05

表3两组患者CDAI、ESR、CRP变化情况

CDAI

ESR(mm/h)

CRP(mg/dl)

0周

13周

26周

52周

0周

13周

26周

52周

0周

13周

26周

52周

GTW组

123±17

119±24

91±26

87±28

11±7

13±6

13±10

14±9

3.73±3.35

3.67±3.17

4.18±3.88

4.24±3.66

SAPA组

126±20

115±28

98±47

91±37

12±7

12±9

15±11

17±10

3.82±3.31

3.76±2.64

5.65±5.27

5.99±4.64

P>0.05

四、不良反应

在1年的随访中，两组均没有出现严重的不良反应，也没有因发生不良反应而停药者。不良反应主要有（1）白细胞下降（低于4×10⁹/L）：雷公藤组5例，柳氮磺胺吡啶组4例；（2）谷丙转氨酶升高 ：雷公藤组和柳氮磺胺吡啶组各1例；（3）腹泻：雷公藤组1例，柳氮磺胺吡啶组2例。

讨论

克罗恩病的病变特点主要在于肠道炎症、肠黏膜屏障功能以及全身免疫状况的异常。因病因和发病机制不明，并且术后复发率高，目前缺乏有效治疗和预防复发的药物。国外文献报道，在没有药物治疗下克罗恩病术后内镜观察1年复发率为65-90％，3年复发率为80-100%；而术后1年临床症状复发率为20-25%，3年达34-50%，并且内镜下复发往往是临床复发的前兆 ^[4]。5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂是治疗CD的常用药，但激素长期使用毒副作用大，因而不用于维持缓解和预防术后复发，而5-氨基水杨酸、 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤与英夫利息单抗等在预防克罗恩病的术后复发方面疗效也并不确切^[3]。

雷公藤多甙是传统中药雷公藤的氯仿/甲醇提取物，减少了单纯使用雷公藤所致的众多副作用，具有免疫调节和抑制炎症作用。研究发现，雷公藤可以促进T淋巴细胞凋亡^[1]，减轻大鼠结肠黏膜炎症^[5]，通过抑制NF-κB活性而抑制TNF-a诱导的肠黏膜细胞紧密连接蛋白表达，从而减少肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能^[6]。并且任建安等发现雷公藤多甙可以明显改善CD患者症状，并延缓复发^[2]。柳氮磺胺吡啶是在末端回肠及结肠分解成5-氨基水杨酸（5-ASA）与磺胺吡啶，从而发挥其抗菌消炎和免疫抑制作用，是轻中度CD诱导治疗和缓解期维持治疗的常用药，并长期用来预防术后复发^[3]。

本研究结果显示雷公藤组1年临床症状复发率为5.6%，柳氮磺胺吡啶组25%；两组内镜复发率为分别为22.2%和56.2%，两组比较差异有显著性意义（P<0.05）。复发症状仍以腹痛腹泻为主，但多数为无症状的内镜复发，内镜表现多为粘膜溃疡及炎性息肉形成。有文献报道，病变位于回结肠者术后复发率为43.8%，大肠24.3%，小肠28.5%^[7]。通过内镜检查，本组病人复发部位多位回结肠吻合口处，其次是结肠，小肠复发率最低，与之基本相符。急时相反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）在炎症活动时升高，临床状况改善后，均可明显下降，与疾病的活动性密切相关^[8]。本研究也发现在复发病人中上述指标增高，仍处于缓解患者变化不明显，因而CRP和ESR在判断是否复发中有着重要意义。文献报道有严重病变时才会出现临床症状，许多内镜再发的患者无临床症状，故CDAI评分在区分是否复发中的作用有限  ^{[ 9] [ 10]}。本研究中仅部分复发病人CDAI增高，不少病人是无症状的内镜复发也说明了这一点。试验结果显示病人对于雷公藤耐受较好，没有出现严重的毒副作用，而且多数不良反应为暂时性的，随着治疗的延续而好转。与柳氮磺胺吡啶相比，雷公藤多甙疗效较好，而且副作用较小，适宜长期服用，可以用来维持静止性CD缓解及预防术后复发。

参考文献：

[1]  Tao XL. The Chinese anti-inflammatory and immunosuppressive herbal remedy Tripterygium wilfordii Hook F. Rheum Dis Clin North Am,2000,26: 29-50 .

[2]  任建安,陶庆松,黎介寿. 克罗恩病并发肠瘘的诊断与治疗. 中华胃肠外科杂志,2005,8: 117-20.

[3]  Carter.MJ,Lobo.AJ,Travis.SPL. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults . Gut , 2004 ,53:1–16.

[4]  Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology ,1990 , 99: 956–960.

[5]  兰雷, 陈垦,龙友明等.雷公藤内酯醇对大鼠实验性结肠炎的治疗作用. 胃肠病学,2005, 10.157-160.

[6]  Thomas Y. Ma. TNF-α-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability requires NF-kB activation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol ,2004 , 286: G367–G376

[7]  M.Russell Lock ,Richard G Farmer, Victor W Fazio ,et al.Recurrence and reoperation for Crohn’s disease .The New England Journal Of Medicine ,1981,304:1586-1588.

[8]  郑永生.CRP、ESR在Cronh病人中的临床应用.中国血液流变学杂志 ,2005,15:671-672 .

[9]  Viscido A, Corrao G, Taddei G, et al. Crohn’s disease activity index is inaccurate to detect the post-operative recurrence in Crohn’s disease. AGISC study . Ital J Gastroenterol Hepatol ,1999,31: 274–9 .

[10]  R Caprilli, M A Gassull, J C Escher, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations.Gut ,2006,55:36-58.